戊型病毒性肝炎流行病学、诊断和防治进展

郑建铭  施光峰
复旦大学附属华山医院感染科 上海 200040

    戊型肝炎病毒是急性病毒性肝炎的主要病因之一。戊型肝炎主要通过消化道传播，在卫生条件相对较差的发展中国家流行；发达国家患者常有在HEV流行区的旅游史。近年来，随着对HEV研究的深入，在戊型肝炎的流行病学、鉴别诊断和预防方面有了新的认识。2009年2月在香港举行的亚太国际肝病年会（ALPASL）会议上由上海复旦大学附属华山医院感染科主任施光峰教授和香港大学Professor Munhon Ng主持，对其最新进展进行了讨论。现结合本次APASL的内容及其近年来的相关研究进展报告如下。

1．流行病学进展

    戊型肝炎病毒有四个已证实的传播途径：经饮用被污染的水传播，食用被感染动物的生肉传播、血液传播和垂直传播。戊型肝炎病毒主要是粪口传播，特别在雨季可经污染的水迅速播散，导致大流行，是发展中国家的主要流行方式。近年来研究发现，戊型肝炎可能是一种人畜共患病，还发现HEV还可以通过血液和垂直传播。

    1990年Balayan等[1]首次用HEV感染猪获得成功，揭示了猪在HEV自然循环中的作用，提示戊型肝炎可能是人畜共患病。1997年Meng等[2]在家猪分离到猪HEV，与人HEV有高度同源性，进一步研究[3]显示Meng等分离到的猪HEV与美国的两株人HEV同属基因3型，在ORF1和ORF2编码区有97％的氨基酸序列相同。后来，Yazaki等[4]在日本的一项研究应用RT?-PCR方法，在1.9%生猪肝样本中检测到HEV RNA，属基因3或4型；Feagins等[5]在美国的一项研究中，有11％猪肝检测到HEV RNA，属基因3型；在中国的类似研究中，王娜等[6]应用逆转录－巢式PCR方法，在8.57%猪肝样本上检测到HEV RNA，属基因4型。另有研究[7]显示，除了猪以外，如鹿、牛、羊、马、狗、猫、鼠、猫鼬等，也对HEV易感，可以作为HEV的自然宿主。Tei等[8]报道了从一些戊型肝炎患者和他们所食用未煮透鹿肉分离到了相同的HEV RNA，成为食用被感染动物的生肉可引起戊型病毒性肝炎的有力证据。无独有偶，Li等[9]在食用未煮熟猪肉的戊型肝炎患者中也有类似的发现。而严延生等[10]研究中发现，在与HEV宿主动物密切接触的暴露人群中，Anti-HEV IgG的阳性率33.3％，高于普通人群，为HEV是人畜共患病提供了间接证据。以上证据均支持HEV是人畜共患病，并证明经食用被感染动物的生肉可以传播戊型病毒性肝炎，这可能是戊型肝炎散发的重要原因。

    1993年，Wang等[11]报道HEV可能可以经血液传播，此后有直接证据证实HEV经血液传播的报道就多达十几篇。2008年，Matsubayashi等[12]还报道了一例输血小板引起戊型肝炎，但是，这些报道都强调，早期感染的戊型肝炎患者才有潜在经血液传给其他人的风险。因此，该传播途径的意义有限，可能是非流行区的患者患戊型肝炎的病因之一。

    垂直传播的流行病学意义不是很大。有报道[13-15]在印度，23.3-50%HEV感染的母亲会发生HEV垂直传播；而在阿根廷，这一数据是33.3-50%。在印度的另一项研究[16]显示，HEV RNA是阳性的母亲，新生儿100％发生急性戊型肝炎且HEV RNA也会是阳性。

2．诊断学进展

    在传统观念中，戊型肝炎为自限性疾病，慢性肝炎一般不考虑是HEV感染。但是Haagsma等[17]发现在特殊人群中，如免疫抑制病人中，HEV可以慢性感染，其中有一例肝移植患者甚至患有戊型肝炎7年。因此，在免疫抑制病人中，如有肝损，除了考虑乙型、丙型、丁型肝炎外，还需考虑戊型肝炎可能。

    血清学检测和HEV RNA的分子生物学检测，对戊型肝炎的诊断有重要意义。戊型肝炎的血清抗体[18]有anti-HEV IgG、anti-HEV IgM和anti-HEV IgA。anti-HEV IgG在发病后9天就能被检测到，可在血中持续存在8年以上，可以用于流行病学调查。anti-HEV IgM和anti-HEV IgA可以在发病后6天就能被检测到，可在血中持续存在6个月或更久。但有研究[19]认为anti-HEV IgM血中持续时间不多于2个月，提示近期感染HEV。而anti-HEV IgA联合anti-HEV IgM检测可以增加急性戊型肝炎诊断的特异性，但Herremans等[20]认为anti-HEV IgA检测意义有限。Zhang等[21]研究认为应用HEV单克隆抗体检测HEV血清抗原，有助于检测出处于窗口期的病人。

    HEV RNA检测是证实HEV感染的最可靠方法。逆转录PCR可以在血清、胆汁、粪便和污染水源样本中特异地检测HEV RNA，可以判断HEV基因型，也可以追踪传染源。

3．预防

   采用免疫学方法预防是预防病毒性肝炎的重要而有效方法。如易感人群接触乙型肝炎病毒后，可予高效价的抗乙肝球蛋白和乙肝疫苗有效预防。Schofield等[22]在恒河猴上予抗戊肝单克隆抗体成功阻断了戊型肝炎病毒的传染，但在人类身上还没有相关的资料，还有待进一步的研究。疫苗是一种主动免疫手段，往往比球蛋白的被动免疫更持久有效。目前，已研制出一种血清型的戊型肝炎疫苗。该疫苗已通过2期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验[23]，安全性好，保护率为95.5%。在不久的将来可能就会有戊型肝炎疫苗应用于临床。

小结

    戊型肝炎可能是一种人畜共患病，是戊型肝炎散发的重要原因。在急性病毒性肝炎患者中，特别是和动物有密切接触史的，如从事动物养殖和屠宰职业的，应特别重视戊型肝炎的筛查。戊型肝炎也经输血途径传播，这应引起临床医生的重视。在血透患者发生病毒性肝炎，临床医生除了要查常见的经血液传播为主的乙、丙、丁肝外，还应筛查戊型肝炎。有必要在献血者中筛查HEV RNA，防止HEV的血液传播。戊型肝炎在特殊情况下也可以慢性感染，故免疫抑制患者合并肝炎，也应筛查戊型肝炎病毒抗体和RNA。乙肝指南推荐乙肝患者应给予甲肝疫苗预防甲肝，在戊型肝炎疫苗成熟后，在乙肝患者中，除了予甲肝疫苗预防甲肝，可能还应予戊型肝炎疫苗预防戊型肝炎，以降低乙肝并发其它急性肝炎的病死率。

参考文献：

1 Balayan MS， Usmanov RK， Zamyatina NA， et al. Brief report: experimental hepatitis E infection in domestic pigs. J Med Virol. 1990; 32 (1):58-59
2 Meng XJ， Purcell RH， Halbur PG， et al. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94 (18):9860-9865
3 Meng XJ， Halbur PG， Shapiro MS， et al. Genetic and experimental evidence for cross-species infection by swine hepatitis E virus. J Virol. 1998; 72 (12):9714-9721
4 Yazaki Y， Mizuo H， Takahashi M， et al. Sporadic acute or fulminant hepatitis E in Hokkaido， Japan， may be food-borne， as suggested by the presence of hepatitis E virus in pig liver as food. J Gen Virol. 2003; 84 (Pt 9):2351-2357
5 Feagins AR， Opriessnig T， Guenette DK， et al. Detection and characterization of infectious Hepatitis E virus from commercial pig livers sold in local grocery stores in the USA. J Gen Virol. 2007; 88 (Pt3):912-917
6 Wang N， Lu YH， Zheng YJ， et al. Isolation of hepatitis E virus from liver of swine at abattoirs in Shandong province. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2007; 28 (10):1013-1015
7 Arankalle VA， Joshi MV， Kulkarni AM， et al. Prevalence of anti-hepatitis E virus antibodies in different Indian animal species. J Viral Hepat. 2001; 8 (3):223-227
8 Tei S， Kitajima N， Ohara S， et al. Consumption of uncooked deer meat as a risk factor for hepatitis E virus infection: an age- and sex-matched case-control study. J Med Virol. 2004; 74 (1):67-70
9 Li TC， Chijiwa K， Sera N， et al. Hepatitis E virus transmission from wild boar meat. Emerg Infect Dis. 2005; 11 (12):1958-1960
10 Yan YS， Wang HR， Wang LL， et al. A sero-epidemiology study on hepatitis E virus infection in Fujian province. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2007; 28 (2):105-108
11 Wang CH， Flehmig B，Moeckli R. Transmission of hepatitis E virus by transfusion? Lancet. 1993; 341 (8848):825-826
12 Matsubayashi K， Kang JH， Sakata H， et al. A case of transfusion-transmitted hepatitis E caused by blood from a donor infected with hepatitis E virus via zoonotic food-borne route. Transfusion. 2008; 48 (7):1368-1375
13 Kumar A， Beniwal M， Kar P， et al. Hepatitis E in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2004; 85 (3):240-244
14 Singh S， Mohanty A， Joshi YK， et al. Mother-to-child transmission of hepatitis E virus infection. Indian J Pediatr. 2003; 70 (1):37-39
15 Sookoian S. Liver disease during pregnancy: acute viral hepatitis. Ann Hepatol. 2006; 5 (3):231-236
16 Kumar RM， Uduman S， Rana S， et al. Sero-prevalence and mother-to-infant transmission of hepatitis E virus among pregnant women in the United Arab Emirates. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 100 (1):9-15
17 Haagsma EB， van den Berg AP， Porte RJ， et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2008; 14 (4):547-553
18 Tokita H， Harada H， Gotanda Y， et al. Molecular and serological characterization of sporadic acute hepatitis E in a Japanese patient infected with a genotype III hepatitis E virus in 1993. J Gen Virol. 2003; 84 (Pt2):421-427
19 Seriwatana J， Shrestha MP， Scott RM， et al. Clinical and epidemiological relevance of quantitating hepatitis E virus-specific immunoglobulin M. Clin Diagn Lab Immunol. 2002; 9 (5):1072-1078
20 Herremans M， Duizer E， Jusic E， et al. Detection of hepatitis E virus-specific immunoglobulin a in patients infected with hepatitis E virus genotype 1 or 3. Clin Vaccine Immunol. 2007; 14 (3):276-280
21 Zhang F， Li X， Li Z， et al. Detection of HEV antigen as a novel marker for the diagnosis of hepatitis E. J Med Virol. 2006; 78 (11):1441-1448
22 Schofield DJ， Purcell RH， Nguyen HT， et al. Monoclonal antibodies that neutralize HEV recognize an antigenic site at the carboxyterminus of an ORF2 protein vaccine. Vaccine. 2003; 22 (2):257-267
23 Shrestha MP， Scott RM， Joshi DM， et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med. 2007; 356 (9):895-903