慢乙肝的免疫病理机制及相关治疗--王福生教授访谈

国际肝病：王教授您好，非常感谢您接受我们的采访，您能不能简单介绍一下目前免疫研究的工作进展？

王福生教授：很高兴接受国际肝病的采访。我们现在主要的临床研究是临床免疫（Clinical Immunology），是以病人为中心的研究，主要是有两个方面的目的：一方面，我们想研究肝病患者或相关患者体内免疫学的一些特点和特征，回答一些重要的科学问题，比如免疫系统如何影响疾病的进展？在疾病进展过程中，免疫如何侵占病毒？怎样引起肝脏病变等这些问题，更重要的是，希望我们的结果能丰富于临床，首先找到一些细胞标志，为临床提供类似于可以判断乙型肝炎进展或者预后或者转归的一些信息；另一方面，我们希望通过基于我们的免疫学研究来建立或者发展一些新的治疗方案，希望将来能够和药物治疗结合起来，能够提高临床疗效。现在我们主要是做这两个方面的工作。

国际肝病：能否简单介绍一下这次您报告的内容？

王福生教授：我也很高兴能够在APASL上发言，实际上有4段发言，中午即将开始的发言是关于HBV中CD8+细胞的特点以及临床意义。这是我们最近研究的关于病毒免疫应答和免疫治疗中的进展。关于免疫应答方面的进展，大家都熟知，乙肝患者处于免疫功能低下状态，有一部分患者的免疫功能低下状态是免疫耐受的表现，最主要原因是细胞免疫功能低下。我们如何在不同的水平如细胞水平、分子水平上研究调节型T细胞、树突状细胞等调节元件，它们如何导致细胞功能低下及相关机制。在这方面我们已经有很好的进展，研究结果也相继发表在国际知名杂志上，像《国际胃肠病杂志》、《免疫学杂志》的前沿学专栏、《肝病杂志》等等，我觉得这些研究非常重要，能够服务于临床。

国际肝病：您认为这次大会的热点内容是什么？

王福生教授：这次大会应该是很有特色，热点内容很多。我比较感兴趣的是关于肝病的新的临床治疗方法，还有一些新的诊断技术。我想第一个热点，病毒型肝炎，是大家最为关注的，最热点仍主要在乙型肝炎方面，对乙型肝炎病毒学的研究一直是大家关注的一个热点，在病毒学和免疫学上都有新的进展。在今天下午的报告中，我和其他几位教授将会介绍这方面的进展，这包括细胞学方面的，也包括新近的分子学方面的，主要围绕乙型肝炎患者由于什么机制导致免疫功能低下，不能很好地清除病毒，反而使病毒持续。第二个热点方面就是慢性乙型肝炎的抗病毒治疗。这将由国际上知名专家，如意大利、法国的专家介绍一些临床上新的经验、新的体会，同时也介绍了AASLD，EASL，APASL在慢性乙肝治疗中的一些经验，或对一些问题的解说。我觉得这对临床医生非常有用。第三个热点是关于HCV方面的研究，在临床治疗方面也有特色。第四方面的热点就是有关肝癌的研究，内容还是很多的，有临床的治疗和诊断，还有基础的研究，包括一些结合临床的动物实验研究，我想这四个方面是这次大会的热点。

国际肝病：在HBV的清除中，您认为天然免疫机制和特异性免疫机制两者中，哪种机制更重要？

王福生教授：这是个非常好的问题，也是个很难回答的问题。我个人来说，天然免疫应答，获得性免疫应答都非常重要。在我们教科书上，天然免疫应答最早被认为在病毒感染初期就起作用，实际上天然免疫应答不仅仅在病毒感染初期，在病毒感染20分钟之内它就可以发挥清除病毒的作用，像树突状细胞，它在病毒感染十几分钟内就可以释放大量干扰素，而且这个干扰素直接起到清除病毒的作用，所以天然免疫应答在一开始就可以发挥作用，并且它在病毒持续感染的过程中也非常重要。但是天然免疫应答不足以完全控制病毒，这样就要依靠特异性免疫应答，特别是要靠病毒特异性的CD8+T细胞来清除病毒，这样，在天然免疫应答发挥作用的同时，它的一个非常重要的功能就是将特异性免疫应答激活，可以使两者协同发挥作用。作个比方，作为一幢高楼，特异性免疫应答是地面上可以看得见的部分，天然免疫应答是地基，没有地基我们的高楼是建不起来的。所以这两个都非常重要。

国际肝病：在乙肝慢性化过程中，哪一方的功能障碍起主导作用？

王福生教授：实际上这个问题和上面的问题是一致的。现在的研究表明，包括我们课题组的研究和国际上如美国、欧洲、澳大利亚的科学家的一些研究表明，通过对临床的观察，发现在慢乙肝病人体内免疫功能的低下，既有特异的，也有天然免疫功能方面的。就我所知， 以前的大部分研究集中在特异性功能的免疫应答方面，取得了很好的进展。现在大家发现天然免疫应答功能低下，不能很好地发挥作用，这方面的问题越来越多地受到我们肝病专家，特别是免疫专家的重视。所以这方面的研究也在加强，会不断有新的进展报导出来。

国际肝病：HBV特异性T细胞能够杀伤病毒感染的肝细胞，而研究发现慢乙肝患者多存在HBV特异性T细胞的反应低下。文献报道了很多可能的细胞和分子机制，您认为哪个或哪些机制可能起了最根本或最主要的作用？

王福生教授：这是个非常大的问题，我想简单的从三个方面来说。第一，乙肝病人体内病毒特异性CD8+T细胞功能低下，这样导致了体内病毒的持续存在。是什么原因导致这种现象发生？现在来看主要是两大原因，一个原因是大量的病毒复制以及大量病毒抗原的存在，当然病毒基因的存在为病毒的复制和病毒抗原的合成提供了平台。大量抗原的存在，实际上给免疫系统一个很大的压力，这个压力是导致整个免疫系统功能低下的原因；另一个原因是免疫功能的低下，实际上这也是病毒导致的。因为免疫清除病毒过程会引起一部分肝细胞损伤，机体为了保护肝细胞不受损伤，有可能反过来调节免疫，表现为一种免疫抑制。第二，病毒持续存在可能产生大量的调节性T细胞，这点已经被国际其他研究组和我们研究组所证实，就是在病毒持续存在的情况下，大量调节性T细胞产生，它抑制机体的细胞免疫应答，甚至包括天然免疫应答，导致体内树突状细胞功能低下或称为功能异常。由于大量病毒或抗原存在，使DC的功能受到削弱和损伤，以至于不能很好地将HBV的信号传递给激活的CD8+T细胞，这样就不能产生有效的抗病毒免疫应答。第三，现在还发现体内在肝细胞发生炎症时，肝细胞本身可能表达一些重要的免疫抑制分子，这种分子和激活的细胞上的一些受体或配体结合，就形成一个免疫抑制的途径，这种途径也是抑制病毒的免疫应答，导致机体的免疫机制低下。这些机制共同从分子水平、细胞水平、个体水平导致体内抗病毒CD8+T细胞的功能低下，进而导致整个免疫功能的低下，最后表现的是病毒的持续复制。

国际肝病：现在有部分免疫制剂用于治疗病毒性和肿瘤疾病，如多肽疫苗、DC疫苗等，请简要介绍一下它在慢乙肝治疗方面的进展。

王福生教授：现在临床药物治疗的理想目标是发生HBsAg持续转换，达到病毒的持续抑制，HBeAg持续转换，产生HBeAb。但要发生HBsAg的转换非常困难的。这种情况怎么办，我想除抑制病毒外，还有一种方法是调节机体的免疫系统，在免疫功能低下时，增强免疫功能，达到一个清除病毒的目的。所以现有免疫治疗方法有抗原激活的DC细胞疫苗，还有多肽疫苗，HBV DNA疫苗，还有一些细胞疗法，如CIK细胞。我个人认为现在的治疗应叫做免疫调节治疗，既可以在特定的情况下增强机体的免疫应答，同时又降低引起肝细胞损伤的免疫应答，所以说，它不完全是一种增强免疫应答。免疫调节治疗能够调节机体的抗病毒应答，达到治疗目的。我刚才所说的这些多肽疫苗、DC疫苗、CIK疫苗以及DNA疫苗，目前只有部分在进行临床试验，它的疗效都是在评价之中。目前来看，安全性都比较好，但疗效还有待进一步评估。疗效评估可能还涉及到一系列问题，比如说治疗方法、治疗疗程、治疗剂量、适应证、治疗起点、治疗终点等，现在，对这一系列的问题答案还知之甚少，所以，未来的免疫治疗还要在这些方面做深入细致的逐步的研究，这样我们才有可能得到一个明确的答案。